稀缺靶点——抗体

2025-04-24

抗体的稀缺靶点是指那些在基础研究或药物开发中具有重要科学价值，但因靶点结构复杂、免疫原性低或技术开发难度大，导致高特异性抗体难以制备的特定蛋白表位或修饰形式。这些靶点的稀缺性源于其生物学特性与技术挑战，具体定义如下：

一、定义核心要素

高科学价值与临床关联性

· 与重大疾病机制（如肿瘤免疫逃逸、神经退行性病变）或新兴治疗策略（如PROTAC、双抗药物）密切相关，但抗体开发滞后。

· 示例：磷酸化Tau蛋白（pTau217）是阿尔茨海默病的关键生物标志物，但针对其特异性磷酸化表位的抗体稀缺。

技术开发壁垒

· 结构复杂性：

· 无序区域：如Tau蛋白的无序结构导致抗原表位难以暴露，传统免疫原设计失败率高。

· 膜蛋白构象：如GPCR的跨膜区或活性构象依赖性表位，需稳定表达系统维持正确折叠。

· 翻译后修饰（PTM）依赖：

· 需靶向磷酸化、泛素化或糖基化修饰位点（如EGFR pY1068），但传统抗体制备无法精准识别修饰依赖性表位。

· 低免疫原性：

· 某些靶点（如自身抗原Ro52）因与宿主蛋白高度同源，难以激发强免疫反应，导致抗体效价低。

二、典型类别与案例

翻译后修饰特异性靶点

· 磷酸化表位：如pTau231、HER2 pY1248，需抗体严格区分修饰与非修饰形式。

· 泛素化链类型：如K48/K63泛素链特异性抗体，用于检测底物降解或信号通路激活。

构象依赖性靶点

· 膜蛋白活性构象：如GPCR的激活态表位（β2肾上腺素受体的配体结合口袋）。

· 蛋白聚集态：如α-突触核蛋白的寡聚体或纤维形态，需抗体特异性识别病理性聚集体。

低免疫原性靶点

· 自身抗原：如PCNA、SS-B/La，因免疫耐受导致抗体开发困难。

· 保守序列靶点：如HSP90的ATP结合域，与哺乳动物同源蛋白高度相似，难以获得种属交叉反应性抗体。

新兴治疗靶点

· 不可成药靶点：如KRAS突变体（G12D/G12V），需纳米抗体或双抗设计突破传统结合限制。

· 免疫检查点：如LAG-3、VISTA，其功能性表位抗体开发滞后于研究需求。

三、技术挑战与解决方案

抗原设计优化

· 修饰肽段合成：化学合成磷酸化/泛素化肽段作为免疫原，结合哺乳动物表达系统（如HEK293）提高构象真实性。

· 构象稳定技术：通过交联质谱锁定GPCR活性构象，或共表达伴侣蛋白（如Cullin家族）维持复合物稳定性。

抗体筛选平台

· 单B细胞克隆技术：从免疫动物或人源化小鼠中分离稀有B细胞，筛选高亲和力抗体。

· 噬菌体/酵母展示库：构建高多样性抗体库，针对低免疫原性靶点进行体外进化筛选。

交叉反应控制

· 多组学验证：通过蛋白质组学与转录组数据排除非特异性结合风险，确保抗体仅识别目标表位。

· 表位定位技术：氢氘交换质谱（HDX-MS）或冷冻电镜（Cryo-EM）精准解析抗体-抗原结合界面。

解决方案

· 高特异性磷酸化抗体：针对pTau181、pTau217等位点，经质谱验证修饰特异性，交叉反应率≤0.1%。

· 构象依赖性抗体开发：如针对GPCR活性构象的纳米抗体，适配药物功能验证（如β-arrestin招募实验）。

四、应用价值

基础研究：解析疾病机制（如Tau蛋白磷酸化驱动神经退行性病变）。

诊断技术：开发高灵敏度检测试剂（如pTau217 ELISA试剂盒用于阿尔茨海默病早期诊断）。

药物开发：

· 抗体药物：双抗或ADC药物靶向KRAS突变体、免疫检查点。

· 伴随诊断：特异性抗体用于患者分层或疗效监测（如HER2 pY1248指导抗HER2疗法）

货号	靶点	克隆号
KC-424	Human IgG	KT47
KC-420	Human IgG	KT131
KC-084	Human IgG	KT48
KC-671	Human IgG	K03018_3F3
KC-083	Human IgG	KT132
KH-083	Human IgG	KT132
KH-424	Human IgG	KT47
KC-6019	Human IgG	K01_2Q49
KC-1616	Human IgG1	K16105_1D5
KC-1245	Human IgG1	KT46
KH-1616	Human IgG1	K16105_1D5
KC-427	Human IgG2	K06302_19F4
OC-129	Human IgG2
KC-421	Human IgG2	KT138
KC-429	Human IgG2	K06306_22C5
KH-427	Human IgG2	K06302_19F4
KH-429	Human IgG2	K06306_22C5
KC-086	Human IgG3	K16244_8D9
KC-418	Human IgG3	KT133
KC-425	Human IgG3	K16244_1A5
KC-085	Human IgG3	K16244_4E11
KC-087	Human IgG3	K06089_13E12
KC-2883	Human IgG3	K06089_8E4
KH-2883	Human IgG3	K06089_8E4
KC-088	Human IgG4	K06216_14H8
KC-419	Human IgG4	KT130
RC-5986	Human IgG4	K01_2Q16
KC-662	Human IgG4	KT209
KC-081	Human IgE	4C3
KC-437	Human IgE	K06263_3B5
KC-436	Human IgE	K06263_1B4
KC-438	Human IgE	K06263_7H8
KH-082	Human IgE	1A2
KC-080	Human IgA	KT153
KC-072	Human IgA	KT41
KC-407	Human IgA	KT13
KH-079	Human IgA	KT40
KC-079	Human IgA	KT40

网址：www.canspec.cn

联系方式：4006087598