HER2新型靶向药Poziotinib波齐替尼

2021-03-19

Poziotinib是一种新型口服喹唑啉广谱HER抑制剂，能不可逆地阻断HER家族酪氨酸激酶受体（包括HER1、HER2和HER4）的信号通路，从而抑制过度表达这些受体的肿瘤细胞的增殖。

EGFR为非小细胞肺癌（NSCLC）的常见突变，大约10%的具有EGFR20号外显子突变肺癌患者，目前应用的一代TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、二代TKI（阿法替尼）、三代TKI（奥希替尼）均无效，属于难治性肺癌。Poziotinib 的出现将可以弥补这一不足。目前可用的EGFR-TKI对NSCLC中的大多数EGFR突变具有活性，但不同靶向药对不同突变的疗效存在差异，其中对于Ins20的抑制能力最弱。

在亚洲人群中，大约50％的非小细胞肺癌具有激活的EGFR突变。在EGFR突变中，最常见的出现在18-21外显子，其中超过80%的突变在19外显子（Del19）及21外显子（L858R），是口服EGFR靶向药物治疗的主要人群。其余的为罕见突变，其中主要包括18外显子上的G719X、E709X、Del18，19外显子上的19Ins，20外显子上的S768I，21外显子上的L861Q，但它们能够从二代药物阿法替尼中获益。而20外显子的后端插入突变20Ins和点突变T790M属于对EGFR靶向药物的耐药突变。其中对于T790M目前已有奥希替尼获批，而对于20ins暂无药物上市，目前其ORR仅3-8%，PFS2个月。此外，约3%的NSCLC患者携带HER2突变，这其中约90%的为HER2基因的20外显子突变型患者。总体而言，在所有的NSCLC患者中，EGFR/HER2第20号外显子突变型患者约占4%；但由于中国肺癌发病人数较多，所以这部分患者不容忽视。体外研究与PDX模型研究及基因工程改造的小鼠模型研究均显示，Poziotinib比起FDA已经批准的EGFR-TKIs，对于EGFR/HER2 20号外显子突变型的NSCLC具有更好的抑制效果。

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